葛来安 |
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 发表: 2007-05-31 21:42:33 人气:3190  
与时俱进，发展中医肝病学
经过近半个世纪的探索，中医为主、中西医结合治疗肝病取得了不少进展，尤其在中医辨证与西医辨病相结合、多层次整体调节以及个体化治疗等方面有着独特的优势。随着疾病谱的改变和人们预防保健意识的提高，中医肝病学的研究内容和目标也悄然发生变化，未来的中医肝病学展示出灿烂辉煌的前景。
1 、慢性肝炎、肝纤维化和肝硬化的治疗 随着乙肝疫苗的普遍应用，以及多种肝炎病毒疫苗的广泛研制，病毒性肝炎的感染率将大大降低。但是，已感染肝炎病毒的 1 亿多人中有一部分正在向慢性肝炎、肝硬化、肝癌演变，阻断或延缓其恶化应是中医肝病学的艰巨任务。根据我国肝炎病毒感染人口众多，经济基础较差的特点，治疗宜因人而异。对多数病人，治疗目的应是保护肝功能，逆转肝组织学变化，阻断慢性肝炎向肝硬化发展，从而制止“肝病三步曲”的恶性演变。以往的经验告诉我们，在抗肝纤维化、改善组织病理、恢复肝功能和改善症状等方面，中医中药治疗具有明显的特色和优势。今后的工作重点应包含以下三个方面：
（ 1 ）临床研究 通过严谨的临床研究，探讨中药的确切治疗作用和机理。首先，根据现代医学的生物学原理，针对每一个病种、病型、病程以及并发症，进一步探讨更为合理的中医和中西医结合治疗方案；其次，遵循循证医学的原理进行课题设计，如统一的病例选择和排除标准、严格的随机双盲对照、确切的疗效考核指标 ( 如肝纤维化治疗的用药前后肝组织学活检并长期随访等 ) 、可靠的统计分析等等，保证试验结果的真实性、客观性。
（ 2 ）中药研究 结合现代药理学研究结论，研究中药的有效成分疗效确切的中药复方，并优化组方，进一步提高疗效：①筛选效价较高的单体药物，尤其是抗病毒药物的筛选和提取，针对病毒复制的不同环节和存在于机体的不同状态，进行体内和体外、临床和基础的研究；②研究中药独特的免疫治疗，弄清中药对免疫调节和各个环节的具体作用，更有效地实行整体调控；③开展生物靶向治疗的研究，把具有抗病毒、调节免疫的药物与靶向剂结合，从而发挥其特异性好、选择性强、提高疗效和降低副作用的优点；④选择更能反映病毒和肝组织生理、病理特性的模型，根据不同模型的特点筛选具有相应药理作用的药物，加强对病 - 证结合的动物模型的研制；⑤采用能较好分析复方配伍关系的设计方法，揭示药味之间的相互作用，阐明其多成分、多作用、多层次、多途径、多靶点的特点，进行有效中药的复方药理学研究，进而揭示中医药治疗慢性肝病的特殊方式和作用规律，还可通过证 - 治药动学假说，研究“复方效应成分的药物代谢动力学”、“方剂血清成分谱和靶成分谱”及“中药复方活性成分谱”等。
（ 3 ）证候标准研究 目前的辨证论治方药具有很大的灵活性，多是根据个人经验遣方用药，但存在灵活有余、规范不足、证候辨证表象化，分型带有局限性和片面性，重复率低等缺陷，直接妨碍了最佳论治方案的选择和确定。应用临床流行病学的方法进行科学的设计、调查、统计分析，研究慢性肝炎 - 肝纤维化 - 肝硬化的中医证候分布规律、判别标准和临床演变特点，将有助于规范临床行为，便于疗效的总结提高和有效治疗方案的推广。同时，证候宏观标准的建立将对规范微观辨证的研究起到积极的指导作用。
2 、肝癌前病变的研究
肝癌病因的流行病学研究表明，乙型肝炎病毒感染占首位。中医中药治疗肝癌的报道很多，对于治疗癌前病变的研究却重视不够。加强中医药对肝癌前病变的防治研究是今后中医肝病学的重要发展领域，可以从以下方面着手：①开展肝癌前病变模型及其癌前病变细胞动力学的研究，弄清肝癌发生的全过程以及每一阶段的特征性变化；②开展肝癌前病变标志物 ( 癌基因、抑癌基因以及其他指标 ) 的研究，寻找特异性好，灵敏高的指标，以便了解患者是否发生了癌变过程或正处在这一过程的什么阶段；③对高危人群，尤其是慢性病毒性肝炎、肝硬化患者定期复查 AFP 及超声波，及早发现亚临床型肝癌；④通过可靠的体内外模型，筛选治疗肝癌前病变的有效中药及其单体，并根据发病机理优化组合方剂；⑤研究中西医结合治疗肝癌前病变的生物学效应。包括诱导肝癌细胞凋亡、抑制肝癌细胞 DNA 合成、诱导肝癌细胞分化、调节机体细胞免疫功能、逆转肿瘤细胞多药耐药、破坏肝癌血管和反突变作用等等，根据不同个体的不同治疗目标，总结中医为主、中西医结合结合治疗肝癌前病变的理想方案。
3 、酒精肝、脂肪肝的研究 近年来，我国酒精肝、脂肪肝的发病率明显上升，虽然大多数患者预后良好，但仍有部分特别是伴有炎症的脂肪肝以及大多数的酒精肝将继续发展为肝纤维化和肝硬化。当前，现代医学在流行病学调查、临床诊断、发病机制研究等方面取得了许多新的进展。自从 1980 年 Ludwing 提出非酒精性脂肪肝炎 (nonalcohloicsteatosisheptitis ， NASH) 以来，临床发现高达 40 ％的 NASH 病因不明，且病变隐匿，已存在不同程度的炎症、坏死和纤维化。酒精性肝病和病毒性肝炎导致的脂肪肝也是如此，且常常互相影响，加重病情。酒精肝、脂肪肝可直接也可通过炎症发展为肝纤维化，部分肝纤维化也可出现在脂肪变消失以后。酒精肝、脂肪肝与其他慢性肝病的肝纤维化有共同的发病机制，肝星状细胞 (HSC) 起主要作用，乙醇、乙醛、脂质、脂肪酸均可直接激活 HSC ，还可通过刺激枯否细胞和脂质过氧化反应来介导 HSC 的活化增殖。目前，酒精肝、脂肪肝的治疗主要是消除病因，如戒酒、避免肝毒性药物、降低体重、控制血糖等，药物治疗主要是提高机体的抗氧化能力、抑制脂肪酸的 β - 氧化、抑制 CYP Ⅱ E1 激活、拮抗细胞因子、保护肝细胞 ATP 储存以及使用抗内毒素剂等。然而，以上药物治疗效果尚难肯定，且缺乏考核疗效的相应指标，是摆在我们面前的严峻任务。中医药治疗酒精肝和脂肪肝的前景是广阔的，目前常用利湿化痰、活血化瘀、疏肝解毒、扶正祛邪等为基本治则，代表性药物有陈皮、半夏、紫菀、桔梗、泽泻、决明子、赤芍、桃仁、红花、柴胡、黄芩、荷叶、黄芪、茵陈、虎杖、山查、当归等。但尚缺乏经系统的、严密的、双盲对照的、临床经肝组织学证实疗效的药物。今后的研究方向如下：
（ 1 ）疗效判断指标的研究 目前尚缺乏特异性、敏感性和准确性高的酒精肝、脂肪肝的生化诊断指标， CT 、 B 超的分级和量化诊断尚需进一步统一。
（ 2 ）动物模型研究 针对几种常见的病因，已经设计出多种动物病理模型，如高脂饲料所致、酒精损害所致、毒物 ( 如 CCl 4 等 ) 损害诱导所致、复合致病因子造成 ( 乙醇 + 高脂 + CCl 4 ) 以及其他途径所致 ( 静脉高糖、胆石饮食 ) ，但仍需进一步提高模型的成功率及其治疗研究。
（ 3 ）中医药治疗研究 酒精肝、脂肪肝的防治最重要的是找出并祛除病因。通过戒酒，逐步减轻体重，治疗糖尿病、脂质代谢紊乱和避免肝毒性药物等病因治疗，大多数脂肪肝可以逆转。中医药治疗主要是进一步筛选有效单味药和单体，并进行复方的优化组合和治疗机制探讨。
4 、前景展望
近 20 年来，中医肝病学呈现出迅猛的发展势头，特别是在肝纤维化研究领域取得了较大的进展。主要表现在：①探讨了肝纤维化与中医理法方药的关系；②筛选了不少有效方药和治则；③阐明了中药抗肝纤维化的机制；④培养了一批专业人才和研究机构。预计在未来的十年，中医肝病学将在以下几个方面取得突破性的进展：
（ 1 ）中医药治疗慢性肝病的有效部位和有效成分的药理学研究 药物获效的物质基础，是各种化学成分及其引起的生物学反应。因而结合各种常见慢性肝病的发生机理，利用动物或细胞模型，进一步扩大单味中药及其作用部位、活性成分和有效单体的筛选研究，寻找高效价的中药，以便优化组方或与靶向技术结合，对提高临床疗效具有重要价值。
（ 2 ）中医药治疗慢性肝病的复方药理学和证治药动学研究 对于复方或中药配伍关系研究，目前主要采用药物加减法和正交设计法，也有采用量效回归分析和均匀设计法等。药物加减法对筛选主药有一定意义，正交设计法可以实现“整齐可比”，均匀设计法能保证试验点在其试验范围内充分地“均匀分散”，但都有其自身的缺陷。最近，有人把最优化试验设计——直接试验设计法引入复方药理学研究，值得我们借鉴。积极引人新的能较好地分析复方配伍关系的设计方法，对于揭示药味之间的相互作用，阐明其多成分、多作用、多层次、多途径、多靶点的特点，进而揭示中医药治疗慢性肝病的特殊方式和作用规律，具有重要意义。
（ 3 ）中医药治疗的分子调控研究 当前，人类基因组计划已完成了全部 30 亿个碱基对的“工作草图”，“功能基因组学”和“蛋白质组学”也已经启动，随着基因组遗传语言的破译，中药分子药理学研究必然成为热门课题，中医药治疗慢性肝病的分子调控研究也是新世纪的重要任务。此外，基因芯片是随着人类基因组计划发展起来的高科技产物，该技术可能对中药质量控制、活性成分筛选、复方成分监测、信号转导研究，以及证本质探讨提供有效的工具，值得我们进一步关注。
（ 4 ）临床研究 临床研究的目标有两个：一是严格观察，验证疗效；二是改进方法，提高疗效。 20 世纪临床医学研究的一个重大进展就是大样本多中心随机临床试验的应用，由此而提出的循证医学，其核心思想是医疗决策的制定和疾病治疗措施的选择，都应基于最严谨的科学证据之上。目前有关中医药治疗慢性肝病的临床报道绝大多数没有达到以上要求。今后的工作重点是，一方面通过严格的设计，如严格的病例选择和排除、肯定的随机双盲对照、确切的考核指标、稳定的检测方法和试剂、严密的药物质量控制 ( 如药材品种、产地、采集、储藏、炮制、制剂加工等 ) 、可靠的统计分析等等，保证临床实验结果的真实性，从而得到国际上学术界的承认；另一方面，要统一部署，多中心合作，大样本研究，改变当前的低水平重复局面。
《科海拾贝》季光
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